Wykorzystując najnowocześniejsze techniki badacze zbadali mechanizm działania popularnych leków przeciwdepresyjnych, ostatecznie ustalając specyficzne receptory odpowiedzialne za ich działanie. Odkrycia mogą utorować drogę do zaprojektowania ulepszonych, szybciej działających antydepresantów.
Depresja charakteryzuje się utrzymującym się niskim nastrojem i poczuciem beznadziejności i jest jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych w Stanach Zjednoczonych. W 2014 roku było około 15,7 miliona amerykańskich dorosłych, którzy doświadczyli co najmniej jednego dużego epizodu depresyjnego, co stanowiło około 6,7 procent dorosłych w kraju.
Leczenie depresji zazwyczaj obejmuje terapie rozmową w połączeniu z lekami. Najczęściej przepisywaną klasą leków są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), a wśród nich takie marki, jak Prozac i Zoloft.
SSRI mogą pomóc niektórym osobom z depresją, ale nie są one doskonałe; nie wszyscy reagują na nie dobrze, a działania niepożądane, w tym nudności, bezsenność, pobudzenie i zaburzenia erekcji mogą być nieprzyjemne.
Również SSRI może zająć trochę czasu, aby rozpocząć; chociaż niektóre osoby mogą odczuwać pewną korzyść w ciągu kilku godzin lub nawet minut, większość ludzi nie odczuwa pełnego działania przeciwdepresyjnego, dopóki nie przyjmują leków przez tygodnie, a nawet miesiące.
Jak działają SSRI?
W mózgu wiadomości są wysyłane między neuronami, uwalniając neuroprzekaźniki w szczelinę między komórkami lub synapsę. Serotonina jest jednym z takich neuroprzekaźników. Jest uwalniany z pierwszego neuronu i wiąże się z receptorami w drugim neuronie.
Normalnie, kiedy serotonina została uwolniona do synapsy i przekazała jej wiadomość, większość zostaje ponownie wchłonięta do pierwszej komórki nerwowej do ponownego użycia w późniejszym terminie. SSRI zapobiegają resorpcji serotoniny. W ten sposób zapewniają, że serotonina wisi w synapsie przez dłuższy czas, wywierając większy efekt.
Chociaż SSRI są znane medycynom od lat pięćdziesiątych XX wieku, ich dokładny mechanizm nie jest zrozumiany. Dzieje się tak dlatego, że istnieje co najmniej 1000 rodzajów neuronów, na które może wpływać nagły wzrost serotoniny, a niektóre z tych neuronów mogą być wzbudzone, podczas gdy inne mogą zostać zahamowane.
Mieszana reakcja jest taka, że w organizmie jest 14 podtypów receptora serotoninowego, a każdy pojedynczy nerw może mieć koktajl typów receptorów. Dokuczanie, który podtyp receptora odgrywa najważniejszą rolę, okazało się trudnym zadaniem.
Rola zakrętu zębatego
Grupa naukowców z Uniwersytetu Rockefellera w Nowym Jorku, NY, niedawno postanowiła przyjrzeć się działaniu SSRI na konkretny typ komórki nerwowej. Na czele zespołu stanęli Lucian Medrihan i Yotam Sagi, naukowcy współpracujący w Laboratorium Neuronauki Molekularnej i Komórkowej oraz Paul Greengard, laureat Nagrody Nobla.
Ich wyniki zostały niedawno opublikowane w czasopiśmie.
„Wiele różnych typów synaps w mózgu wykorzystuje serotoninę jako swój neuroprzekaźnik. Najważniejszą kwestią było zidentyfikowanie, gdzie w niezliczonych neuronach antydepresanty inicjują ich działanie farmakologiczne”.
Paul Greengard
Zespół skoncentrował się na grupie komórek w zakręcie zębatym (DG). Według autorów, wybrali oni DG, ponieważ poprzednie prace dowiodły, że „leczenie SSRI promuje różnorodne adaptacje synaptyczne, komórkowe i sieciowe w DG”.
W szczególności zespół zbadał neurony ekspresjonujące cholecystokininę (CCK) w DG. Te neurony były przedmiotem zainteresowania, ponieważ są silnie pod wpływem systemów neuroprzekaźników, które są związane z zaburzeniami nastroju, takimi jak depresja.
Znalezienie odpowiedniego receptora
Wykorzystując technikę zwaną translacyjnym oczyszczaniem powinowactwa do rybosomu, zespół był w stanie zidentyfikować receptory serotoninowe na komórkach CCK. Sage wyjaśnia: „Udowodniliśmy, że jeden typ receptora, zwany 5-HT2A, jest ważny dla długotrwałego działania SSRIs, podczas gdy drugi, 5-HT1B, pośredniczy w inicjacji ich działania.
Kolejny etap badania obejmował próby naśladowania efektów SSRI poprzez manipulowanie neuronami CCK u myszy. Użyli chemogenetyki do włączania i wyłączania komórek nerwowych i wszczepiania maleńkich elektrod do mózgu myszy.
Ustalenia były jasne. Gdy neurony CCK zostały zahamowane, pojawiły się szlaki ważne dla mediacji odpowiedzi SSRI. Innymi słowy, naukowcy odtworzyli efekt prozacopodobny bez stosowania leku.
Aby poprzeć te odkrycia, zespół wykorzystał eksperymenty behawioralne w basenie i zaobserwował wzorce pływackie. Ponownie, wyciszanie neuronów CCK spowodowało zachowanie podobne do tego, jakie wykazywały myszy, którym podawano SSRI: pływały dłużej ze zwiększoną siłą.
Zdaniem naukowców zrozumienie znaczenia DG i specyficznych komórek ważnych w leczeniu depresji pomoże zaprojektować szybciej działające, skuteczniejsze leki przeciwdepresyjne z mniejszymi skutkami ubocznymi.
Prace zostały przeprowadzone przy użyciu technik, które byłyby niemożliwe zaledwie 5 lat temu, a dalsze badania prawdopodobnie jeszcze bardziej poprawią nasze zrozumienie.
