Przełomowe badania pokazują, po raz pierwszy, jak najbardziej znany genetyczny czynnik ryzyka choroby Alzheimera powoduje objawy w ludzkich komórkach mózgowych. Naukowcom udało się również skorygować gen i usunąć jego szkodliwe skutki.
Złożona rola genu apolipoproteiny (APOE) w rozwoju choroby Alzheimera była szeroko badana.
Na przykład naukowcy wiedzą, że posiadanie jednej kopii wariantu genu APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera o dwa do trzech razy.
A posiadanie dwóch kopii tego wariantu genetycznego stawia 12-krotnie większe ryzyko.
Zwykle rolą APOE jest dostarczanie instrukcji do tworzenia białek o tej samej nazwie.
W połączeniu z tłuszczami, APOE tworzy lipoproteiny, które pomagają transportować i regulować poziom cholesterolu w naszym krwioobiegu.
Jednak wersja E4 tego genu wydaje się być szczególnie szkodliwa dla mózgu, a kilka badań wykazało, że ten wariant genetyczny zwiększa ryzyko toksycznego beta amyloidu i nagromadzenia tau.
Ale dlaczego tak jest? Co sprawia, że wariant E4 tego genu jest o wiele bardziej szkodliwy niż inne warianty?
Naukowcy z Gladstone Institutes w San Francisco w Kalifornii chcieli się dowiedzieć. Ich wyniki zostały właśnie opublikowane w czasopiśmie
APOE4 badano w komórkach ludzkich po raz pierwszy
Dokładniej, naukowcy chcieli zlokalizować i zrozumieć delikatną, ale kluczową różnicę między wariantami E3 i E4, która czyni gen APOE4 tak dewastującym.
Czy jest to przypadek, zastanawiał się naukowiec, czy wariant E4 sprawia, że APOE3 traci niektóre z jego funkcji? Czy jest tak, że więcej APOE4 ma efekty toksyczne?
Główny badacz dr Yadong Huang – profesor neurologii i patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco – wyjaśnia znaczenie tego pytania.
«Zasadnicze znaczenie ma» – mówi – «aby odpowiedzieć na to pytanie, ponieważ zmienia ono sposób leczenia problemu. Jeśli uszkodzenie spowodowane jest utratą funkcji białka, należy zwiększyć poziom białka, aby uzupełnić te funkcje.»
«Ale jeśli nagromadzenie białka prowadzi do toksycznego działania, chcesz obniżyć produkcję białka, aby zablokować jego szkodliwy wpływ.»
Aby się tego dowiedzieć, naukowcy zamodelowali chorobę w ludzkich komórkach, po raz pierwszy badając wpływ APOE4 na ludzkie komórki mózgowe. Dr Huang wyjaśnia, dlaczego zmiana modelu choroby była sama w sobie ogromnym krokiem do badań nad chorobą Alzheimera.
«Wiele leków» – wyjaśnia – «pięknie funkcjonują w modelu myszy, ale jak dotąd wszystkie zawiodły w badaniach klinicznych. Jednym z problemów w tej dziedzinie było to, jak słabo te modele myszy naprawdę naśladują ludzką chorobę.»
Myszy i ludzie: badania odkrywają różnice
Stosując technologię komórek macierzystych w komórkach skóry od osób z chorobą Alzheimera, która miała dwie kopie genu APOE4, dr Huang i jego zespół stworzyli neurony.
Naukowcy stworzyli także komórki mózgowe wykorzystując komórki skóry od osób, które nie miały choroby Alzheimera i miały dwie kopie genu APOE3.
Naukowcy odkryli, że w ludzkich komórkach mózgowych białko APOE4 ma «patogenną konformację» – co oznacza, że ma nienormalną formę, która uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie, co prowadzi do szeregu problemów chorobotwórczych.
Mianowicie, «neurony wyrażające APOE4 miały wyższy poziom fosforylacji tau», piszą autorzy, co było «niezwiązane z ich zwiększonym wytwarzaniem peptydów amyloidowych-3, i […] wykazywali degenerację neuronów GABAergicznych.»
Co ważne, odkryli również, że «APOE4 zwiększa produkcję [amyloidu beta] u ludzkich, ale nie u myszy, neuronów».
«Istnieje istotna różnica gatunkowa w wpływie APOE4 na beta amyloid» – wyjaśnia autor badania Chengzhong Wang.
«Zwiększone wytwarzanie amyloidu beta nie jest obserwowane w neuronach myszy i mogłoby potencjalnie wyjaśnić niektóre rozbieżności między myszami i ludźmi dotyczące skuteczności leku, co będzie bardzo ważną informacją dla przyszłego opracowania leku.»
Chengzhong Wang
Korygowanie wadliwego genu
Następnie dr Huang i zespół chcieli sprawdzić, czy to utrata APOE3 lub nagromadzenie APOE4 spowodowało chorobę.
Porównali więc neurony, które nie produkowały wariantu E3 lub E4 białka z komórkami, do których dodano APOE4.
Te pierwsze nadal zachowywały się normalnie, podczas gdy dodawanie APOE4 prowadziło do patologii podobnych do choroby Alzheimera. Potwierdziło to fakt, że to obecność APOE4 powoduje chorobę.
W końcowym etapie dr Huang i jego zespół szukali sposobów na naprawienie wadliwego genu. W tym celu zastosowali wcześniej opracowany korektor struktury APOE4.
Tak zwany korektor struktury został pokazany w poprzednich badaniach, prowadzonych przez tego samego dr Huanga, aby zmienić strukturę APOE4 tak, aby wyglądał i zachowywał się bardziej jak nieszkodliwy APOE3.
Zastosowanie tego związku w ludzkich neuronach APOE4 korygowało wady, eliminując tym samym oznaki choroby, przywracając normalną funkcję komórek i pomagając komórkom żyć dłużej.
Naukowcy podsumowują:
«Leczenie neuronów ekspresjonujących APOE4 korektorem struktury o małej cząsteczce złagodziło szkodliwe efekty, co pokazuje, że korygowanie patogennej konformacji APOE4 jest realistycznym podejściem terapeutycznym dla pokrewnej APOE4 [choroba Alzheimera].»
Nowe badania i przyszłość terapii Alzheimera
W 2024 roku badania nad chorobą Alzheimera stają się coraz bardziej zaawansowane, a nowe technologie, takie jak CRISPR, oferują obiecujące możliwości w zakresie edycji genów. W ciągu ostatnich kilku lat zainwestowano znaczne środki w badania nad terapiami celowanymi, które mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby u osób z genotypem APOE4.
Jedno z badań opublikowanych w 2024 roku potwierdziło, że modyfikacje genetyczne mogą nie tylko zatrzymać postęp choroby, ale także przywrócić funkcje neuronów uszkodzonych przez patologie związane z Alzheimerem. Te przełomowe odkrycia mogą zrewolucjonizować podejście do leczenia tej wyniszczającej choroby.
Dzięki ciągłemu rozwojowi technologii i badań, przyszłość terapii Alzheimera wygląda obiecująco. W miarę jak naukowcy zgłębiają złożoność choroby i jej genetyczne uwarunkowania, możemy mieć nadzieję na skuteczne terapie, które zmienią życie pacjentów i ich rodzin.
