Naukowcy odkryli mechanizm, dzięki któremu toksyczne skupiska białek rozwijają się w mózgu w chorobie Parkinsona. Można go leczyć za pomocą leków zatwierdzonych do innej choroby.
W artykule opublikowanym w czasopiśmie naukowcy opisują, w jaki sposób odkryli, że zwiększenie ilości substancji tłuszczowej, czyli lipidu, zwanego glukozyloceramidem, powoduje nagromadzenie toksycznych skupisk białka alfa-synukleiny w komórkach mózgowych wytwarzających dopaminę.
Zespół ujawnił również, że leczenie za pomocą już zatwierdzonego inhibitora syntezy glukozyloceramidu – leku, który zmniejsza produkcję lipidów – zmniejszyło toksyczne skupiska białek, które są cechą charakterystyczną choroby Parkinsona.
„Niektóre firmy”, mówi starszy autor badań Joseph Mazzulli, adiunkt neurologii w Northwestern University Feinberg School of Medicine w Chicago, IL, „stosują inhibitory syntazy w celu zmniejszenia syntezy lipidów, i użyliśmy podobnego związku na neurony pochodzące od pacjentów w naszym badaniu. „
„Udało nam się pokazać zmniejszoną toksyczną agregację alfa-synukleiny bezpośrednio w neuronach pochodzących od pacjentów z chorobą Parkinsona” – dodaje.
Parkinson powstaje ze śmierci komórki dopaminy
Choroba Parkinsona jest postępującą chorobą, która powstaje w wyniku śmierci komórek w regionie mózgu znanym jako substancja czarna. Komórki wytwarzają chemiczny przekaźnik zwany dopaminą, który jest ważny dla regulacji ruchu.
Głównymi objawami choroby Parkinsona są: drżenie, spowolnienie ruchowe i sztywność, a także zmniejszona równowaga i koordynacja. Inne objawy obejmują zmiany emocjonalne, zaburzenia snu, depresję, trudności w mówieniu, problemy z przełykaniem i żuciem oraz zaparcia.
Choroba Parkinsona najczęściej atakuje po 60 roku życia, chociaż niewielka liczba przypadków jest rozpoznawana u osób poniżej 50. roku życia. Wraz z pogarszaniem się objawów staje się trudniej radzić sobie z codziennymi zadaniami i prowadzić niezależne życie.
Istnieje ponad 10 milionów ludzi żyjących z chorobą Parkinsona na całym świecie, w tym około 1 miliona w Stanach Zjednoczonych – gdzie około 60 000 przypadków jest diagnozowanych każdego roku – w pojedynkę.
Chociaż nie ma jeszcze lekarstwa na chorobę Parkinsona, istnieją leki i inne metody leczenia, które oferują ulgę w leczeniu wielu pacjentom.
Mutacje GBA1 i choroba Parkinsona
W pracy badawczej prof. Mazzulli i zespół wyjaśniają, że silnym czynnikiem ryzyka rozwoju toksycznych klasterów alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona są mutacje w genie glukocerebrozydazy (GBA1).
Gen wytwarza białko, które jest ważne dla prawidłowego funkcjonowania lizosomów, które są komórkami wewnątrz komórek, które rozkładają się i usuwają glukozyloceramid i inne lipidy.
Osoby z jedną zmutowaną kopią GBA1 mają wyższe niż normalne poziomy glukozyloceramidu i mają większe ryzyko rozwoju choroby Parkinsona.
Posiadanie dwóch zmutowanych kopii genu – jednego od każdego z rodziców – może prowadzić do choroby Gauchera, która jest rzadkim zaburzeniem, w którym zawodzą lizosomy i tworzą się w ciele związki tłuszczowe.
Jednakże, chociaż wiadomo, że mutacje GBA1 są połączone – być może poprzez przerwanie klirensu glukozyloceramidowego – z rozwojem toksycznych klasterów alfa-synukleiny, co nie było jasne, dopóki nowe badanie nie jest mechanizmem stojącym za tym.
Zmutowane GBA1 może nie być konieczne
Aby zbadać, naukowcy przetestowali działanie leku, który podnosi poziom glukozyloceramidu w neuronach produkujących dopaminę wyhodowanych z komórek macierzystych pobranych od pacjentów. Komórki nie miały zmutowanych postaci genu GBA1.
Odkryli, że nawet bez zmutowanego genu doszło do znacznego nagromadzenia toksycznych klasterów alfa-synukleiny w neuronach.
Prof. Mazzulli sugeruje, że oznacza to, że konwersja normalnej alfa-synukleiny w jej toksyczną postać niekoniecznie zależy od „obecności zmutowanego białka GBA1, ale, co ważniejsze, od obniżonej aktywności i akumulacji glukozyloceramidu”.
Złożone alfa-synukleiny i toksyczne klastry
Po dokładniejszym zbadaniu konwersji alfa-synukleiny z jej normalnej do toksycznej postaci, zespół odkrył, że to nie tylko prosta forma alfa-synukleiny – jak wcześniej sądzono – przekształciła się w toksyczną gromadę.
Zamiast tego glukozyloceramid bezpośrednio przekształcił złożoną postać alfa-synukleiny w toksyczne gromady. „Zaskoczyło nas, że toksyczna agregacja nastąpiła w wyniku bezpośredniej konwersji dużego kompleksu alfa-synukleiny” – wyjaśnia profesor Mazzulli.
„Myśleliśmy” – kontynuuje – „że kompleks musiałby najpierw zdemontować, zanim utworzy toksyczne agregaty, ale to nie jest to, co wskazały nasze dane.”
Mówi, że leki opracowane w celu leczenia choroby Gauchera mogą być jednym ze sposobów ukierunkowania tego mechanizmu.
Odkrycia te oferują również sposób mierzenia skuteczności leków w testach. Chociaż celem leczenia choroby Parkinsona jest redukcja klastrów alfa-synukleiny, pomiar poziomu toksycznego białka u żywych pacjentów nie jest prosty.
„Znacznie łatwiej jest mierzyć efekty leków, które zmieniają glukozyloceramid u pacjentów, ponieważ lipid można mierzyć bezpośrednio z łatwo dostępnych płynów, takich jak krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy”.
Prof. Joseph Mazzulli