Naukowcy zbadali mechanizmy białka o nazwie SOD1, które odgrywa kluczową rolę w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS), i odkryli zaskakujące wyniki. Badania wskazują, że podczas gdy małe agregaty SOD1 mogą napędzać chorobę, większe struktury mogą rzeczywiście pomagać w ochronie neuronów.
Główny autor badań, Cheng Zhu, Ph.D. z University of North Carolina w Chapel Hill (UNC-Chapel Hill), i jego zespół niedawno opublikowali swoje wyniki, które mogą zrewolucjonizować nasze rozumienie ALS.
Stwardnienie zanikowe boczne, znane także jako choroba Lou Gehriga, to neurodegeneracyjna choroba, która dotyka około 14 000-15 000 osób w Stanach Zjednoczonych. W ALS neurony ruchowe, odpowiedzialne za kontrolowanie ruchów mięśni, ulegają stopniowemu uszkodzeniu. W miarę postępu choroby, objawy nasilają się, prowadząc do utraty zdolności chodzenia, mówienia i oddychania.
Obecnie nie ma znanego lekarstwa na ALS, a większość pacjentów umiera wskutek niewydolności oddechowej, zazwyczaj w ciągu 3-5 lat od wystąpienia pierwszych objawów. Dokładna przyczyna ALS pozostaje niejasna, ale mutacje w genie SOD1 zostały zidentyfikowane jako jeden z głównych czynników ryzyka.
Badania wykazały, że mutacje te prowadzą do produkcji toksycznych białek SOD1, które tworzą włókniste agregaty, mogące uszkadzać neurony ruchowe.
Trimery, fibryle i ich wpływ na neurony
Jak wyjaśniają Zhu i współpracownicy, istnieją dwa rodzaje włóknistych agregatów białek SOD1: małe agregaty składające się z kilku białek SOD1 oraz większe, znane jako fibryle, które zawierają większą liczbę białek SOD1.
W poprzednich badaniach zespół odkrył, że trimery, czyli włókniste agregaty składające się z zaledwie trzech białek SOD1, mogą być toksyczne dla komórek podobnych do neuronów ruchowych. Jednak dowody na szkodliwość większych włókienek były ograniczone, a wiele badań nie wykazało ich destrukcyjnego wpływu na neurony.
Co ciekawe, leki opracowane w celu usuwania większych agregatów z neuronów ruchowych nie przyniosły sukcesu w badaniach klinicznych, co skłoniło naukowców do poszukiwania odpowiedzi na pytanie: czy większe włókniste agregaty są przyczyną śmierci neuronów? Aby to zbadać, Zhu i jego zespół postanowili porównać działanie trimerów i większych włókienek na neurony, co nie było proste.
«Jednym z wyzwań,» zauważa Zhu, «jest to, że mniejsze konstrukcje, takie jak trimery, istnieją zazwyczaj przejściowo w procesie tworzenia większych struktur.»
«Udało nam się jednak znaleźć mutację SOD1,» dodaje, «która stabilizuje strukturę trimeru, oraz inną mutację, która promuje tworzenie większych włókienek, kosztem mniejszych struktur.»
«Dzięki temu mogliśmy oddzielić efekty tych dwóch typów białek.»
Większe włókienka: ochrona czy zniszczenie?
W swoich badaniach naukowcy ocenili wpływ zmutowanych białek SOD1 na komórki, które imitują neurony ruchowe niszczone w ALS. Porównując komórki z normalnymi białkami SOD1, odkryli, że zmutowane białka SOD1, które tworzyły trimery, były szkodliwe dla komórek.
«Analizując różne mutanty SOD1, zaobserwowaliśmy, że stopień toksyczności korelował z ilością powstałych trimerów» – mówi Zhu.
Jednakże, gdy zmutowane białka SOD1 wytwarzały większe fibryle, które tłumiły trimery, funkcjonowanie komórek przypominających neurony ruchowe było porównywalne do komórek z normalnym SOD1. To sugeruje, że większe włókienka mogą chronić neurony, a nie je niszczyć.
Według naukowców, odkrycia te mogą wskazywać, że promowanie tworzenia włókienek w mózgu może być potencjalną strategią terapeutyczną dla ALS, związanego z mutacjami w genie SOD1.
Ciekawie, ewentualne korzyści mogą nie ograniczać się tylko do ALS; wiele innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera, również wiąże się z agregatami włókienek.
«Chociaż ALS związany z SOD1 stanowi tylko niewielką część wszystkich przypadków ALS, odkrycie źródeł neurotoksyczności w agregacji SOD1 może rzucić nowe światło na przyczyny całej klasy chorób neurodegeneracyjnych,» podsumowuje starszy autor, Nikolay Dokholyan, Ph.D. z UNC-Chapel Hill.
Naukowcy planują teraz kontynuować badania nad tym, jak zmutowane białka SOD1 produkują trimery oraz identyfikować leki, które mogą blokować ich tworzenie, co może przynieść nadzieję w walce z ALS i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi.
Nowe badania i przyszłość terapii w ALS
W 2024 roku badania nad ALS i białkiem SOD1 zyskują na znaczeniu, z naciskiem na innowacyjne podejścia terapeutyczne. Wzmożona uwaga na mechanizmy molekularne, które leżą u podstaw agregacji SOD1, może prowadzić do opracowania nowych strategii leczenia. Na przykład, zespół badaczy z Uniwersytetu w Stanfordzie opracowuje nową klasę związków chemicznych, które mogą zmieniać kształt białek SOD1, aby zapobiec ich toksycznemu agregowaniu.
Dodatkowo, nowe techniki obrazowania mózgu pozwalają na dokładniejsze śledzenie zmian w neuronach i ich interakcji z białkami SOD1 w czasie rzeczywistym, co może dostarczyć cennych informacji na temat progresji choroby. W połączeniu z nowymi danymi genetycznymi, możemy być świadkami rewolucji w diagnostyce i terapii ALS.
Te nowatorskie podejścia i badania nie tylko przyczyniają się do lepszego zrozumienia ALS, ale również otwierają drzwi do nowych metod leczenia, które mogą pomóc pacjentom i ich rodzinom w walce z tą trudną chorobą.
