Zrozumienie nieszczęśliwej strony serotoniny

Leki przeciwdepresyjne, takie jak Prozac i Zoloft, zapewniają ulgę ponad 100 milionom ludzi na całym świecie cierpiących na depresję, ale z potencjalnie poważnym efektem ubocznym. W ciągu pierwszych kilku tygodni uczucie lęku i niepokoju może się nasilić.

Naukowcy są przekonani, że udało im się ustalić, co dzieje się w mózgu, aby to spowodować, wynika z badań opublikowanych w 2003 roku.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stosuje się w leczeniu lęku, depresji i powiązanych stanów. Około 10 procent osób w Stanach Zjednoczonych używa ich, w tym 1 na 4 kobiety po 40. i 50. roku życia.

Serotonina, neuroprzekaźnik, jest „szczęśliwym hormonem”, który ma wzmocnić dobre samopoczucie. Nienormalnie niskie poziomy serotoniny zostały powiązane z depresją. Uważa się, że SSRI poprawiają nastrój poprzez zwiększenie aktywności serotoninowej w mózgu.

Ale serotonina nie zawsze jest różdżką. W pierwszych dniach leczenia może zwiększyć poziom lęku i lęku, a nawet myśli samobójczych u niektórych młodszych osób. W rezultacie pacjenci mogą przestać stosować leczenie po kilku tygodniach.

Kiedy serotonina działa poprzez pewne obwody mózgowe, wydaje się, że poprawia nastrój, ale kiedy, ale działa na inne obwody, efekt jest inny.

Mapowanie obwodów lękowych napędzanych serotoniną

Naukowcy z University of North Carolina Medical School w Chapel Hill, NC, zidentyfikowali obwód, który wydaje się być związany z lękiem wywołanym serotoniną.

Szybkie fakty o antydepresantach

• 11 procent Amerykanów w wieku powyżej 12 lat używa antydepresantów
• Ponad 60 procent korzysta z nich przez ponad 2 lata
• Kobiety częściej stosują leki przeciwdepresyjne niż mężczyźni.

Dowiedz się więcej o antydepresantach

Korzystając z szeregu metod, takich jak zaawansowane narzędzia optogenetyczne i chemogenetyczne, zespół był w stanie śledzić szlak aktywowany serotoniną w mózgach myszy, który wydaje się kierować niepokojącym zachowaniem.

Po pierwsze, zespół wykonał łagodny wstrząs dla łap myszy – standardowy sposób wywoływania zachowań związanych ze strachem i lękiem. Wykazano, że aktywuje on neurony wytwarzające serotoninę w grzbietowym jądrze szwu (DRN).

DRN to region pnia mózgu związany z nastrojem i depresją. Neurony serotoninergiczne DRN projektują do regionu mózgu znanego jako jądro złojowe końca skroniowego (BNST). Wcześniejsze badania wykazały, że BNST jest zaangażowany, gdy serotonina wywołuje negatywny nastrój u gryzoni.

Kiedy zespół sztucznie zwiększył aktywność neuronów DRN-BNST u myszy, zwiększyły się zachowania podobne do lęku.

Naukowcy odkryli, że receptory, poprzez które aktywowana jest aktywność serotoninowa z DRN, to receptory serotoninowe 2C. Poprzez receptory 2C aktywowane są docelowe neurony BNST.

Neurony BNST aktywowane serotoniną następnie tłumią aktywność innej grupy neuronów BNST.

Ta grupa rozwija się do brzusznej części nakrywkowej (VTA) i bocznego podwzgórza (LH). VTA i LH są kluczowymi węzłami w sieci nagradzania, motywowania i czujności mózgu.

Wcześniejsze badania sugerowały, że ścieżki od BNST do VTA i LH odgrywają rolę w poprawianiu nastroju i łagodzeniu niepokoju.

Zwiększenie aktywności na jednej ścieżce poprawia nastrój

Wyniki wykazały, że zwiększenie aktywności tych szlaków zmniejszyło lęki związane z lękiem spowodowane przez terapię szokową u myszy. Zmniejszenie jej zwiększyło poziom lęku.

Prozac lub fluoksetyna zwiększają poziom serotoniny. Kiedy naukowcy wystawili na działanie Prozac neurony receptora BNST receptora 2C, zwiększyło to działanie neuronów receptora 2C na sąsiednie neurony wystające z VTA i LH. Myszy stały się bardziej przerażone i niespokojne.

Aby dowiedzieć się, jak zatrzymać ten efekt, starszy autor Thomas L. Kash i jego zespół skupili się na neuronach BNST, w których pośredniczą lęki. Zauważyli, że te neurony ulegają ekspresji w cząsteczce, znanej jako czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF). CRF jest neuroprzekaźnikiem sygnalizującym stres. Jest to czasami nazywane hormonem uwalniającym kortykotropinę (CHR).

Kiedy zespół dodał związek blokujący aktywność CRF, strach i niepokój, które zostały wywołane przez Prozac, zostały znacznie zmniejszone.

Poszukiwanie rozwiązania

Kash wierzy, że to samo stanie się u ludzi. SSRI mogą powodować niepokój u ludzi, mówi, a myszy i ludzie mają bardzo podobne ścieżki w tych obszarach mózgu.

„Mamy nadzieję, że będziemy w stanie zidentyfikować lek, który hamuje ten obwód i że ludzie mogą wziąć tylko przez pierwsze tygodnie stosowania SSRI, aby pokonać ten garb”.

Thomas L. Kash

Autorzy mają nadzieję, że odkrycie to doprowadzi do opracowania leków przeciwdziałających negatywnym skutkom SSRI.

Następnym krokiem będzie testowanie leków, najlepiej tych, które są już zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), aby sprawdzić, czy mogą zmienić obwód lękowy i zablokować negatywne skutki uboczne SSRI.

Może działać blokujący CRF. Firmy farmaceutyczne od pewnego czasu szukają leków blokujących CRF w leczeniu depresji, stanów lękowych i uzależnień, ale bez powodzenia. Kash nie spodziewa się jeszcze rozwiązania z tego kwartału.

Alternatywą dla lepszych blokerów CRF, jak sugeruje, może być celowanie w białka wyrażane przez neurony BNST. Ma on nadzieję na zidentyfikowanie receptora, który może już trafić w istniejące leki.

Jeden z tych leków może uniemożliwić osobom, które zaczynają na SSRI, przejście przez fazę strachu i niepokoju.

Oprócz dawania nadziei ludziom, którzy doświadczają depresji, odkrycie to pogłębia również ludzkie zrozumienie sieci mózgowych, które leżą u podstaw lęku i zachowania lękowego u ssaków.

Dowiedz się, w jaki sposób serotonina została powiązana z nagłą śmiercią łóżeczkową.