Badacze zawęziły warunki w przerzutowym raku jelita grubego (mCRC), w którym leczenie celowaną terapią biologiczną Erbitux (cetuksymab) najprawdopodobniej zakończy się sukcesem. Wyniki dwóch badań zaprezentowanych w tym miesiącu na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) w Sztokholmie, Szwecja, pokazały, że pacjenci ze specyficznym, ale wspólnym genetykiem w swoich nowotworach i których rozprzestrzenianie się raka było ograniczone do wątroby, mieć ponad 75% szans na przejście do potencjalnie leczącej operacji. Jeśli guzy wtórne kurczą się wystarczająco podczas terapii, można je usunąć chirurgicznie; a gdy chirurg jest w stanie usunąć wszystkie ślady guzów – w żadnym wypadku nie jest to łatwy wyczyn – pacjenci są technicznie leczeni i żyją przez wiele lat. Onkolodzy używają terminu „lekarstwo” zarezerwowanego, wiedząc, że nowotwory mogą czasem powracać wiele lat później, ale historycznie, co najmniej jeden na pięciu pacjentów, którzy mieli cały swój usunięty rak, wciąż żyje dobrze po 10 latach.
Guzy raka jelita grubego, które wyrażają gen KRAS w stanie naturalnym lub „dzikim” wykazywały wysoką odpowiedź na Erbitux i chemioterapię w dwóch badaniach w ESMO, ale niższą odpowiedź na samą chemioterapię. Pacjenci, u których nowotwory mają zmutowaną wersję genu KRAS nie uzyskali dodatkowej korzyści z dodania preparatu Erbitux do schematu chemioterapii.
W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy odkryli, że geny KRAS wpływają na białko, które odgrywa rolę w rozwoju i proliferacji komórek rakowych. Gen KRAS typu dzikiego jest aktywowany przez czynniki wzrostu, które wiążą się z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) na powierzchni komórek nowotworowych. Gdy inhibitory EGFR, takie jak Erbitux, blokują receptory, aktywność genu KRAS typu dzikiego jest wyłączona. Ale zmutowane geny KRAS są uporczywie w formie aktywowanej i dlatego nie mogą być „wyłączone” przez inhibitory EGFR. W rezultacie stymulują wzrost raka niezależnie od tego, że nie potrzebują EGFR do dyktowania swojej aktywności. Guzy ze zmutowanymi genami KRAS mogą nie reagować na Erbitux, ale wciąż są otwarte na chemioterapię i trwają badania nad opracowaniem leków, które zwiększą skuteczność chemioterapii dla tych typów nowotworów.
CRYSTAL jasne wyniki
Nowe dane zostały zaprezentowane na ESMO z dużego randomizowanego badania III fazy CRYSTAL, w którym terapię pierwszego rzutu z chemioterapią Erbitux i FOLFIRI porównano z samym FOLFIRI u 1198 pacjentów z mCRC. W badaniu początkowo nie brano pod uwagę tego, czy guzy pacjentów miały geny KRAS typu dzikiego lub zmutowane. Teraz naukowcy wrócili, by przeanalizować próbki nowotworów i byli w stanie zobaczyć, że około dwie trzecie miało geny typu dzikiego i jedną trzecią zmutowanych genów KRAS. Porównując wyniki leczenia pacjentów z KRAS typu dzikiego z tymi ze zmutowanym KRAS, byli oni w stanie ocenić, jak ważny jest czynnik KRAS.
Osoby z genem KRAS typu dzikiego, które otrzymały dodatkowy Erbitux w swojej chemioterapii, częściej reagowały dobrze, były mniej podatne na pogorszenie się raka i częściej były w stanie poddać się chirurgicznemu usunięciu przerzutów niż ludzie, którzy nie otrzymałem leku. Jako grupa żyli dłużej niż ludzie, którzy nie dodawali Erbitux do chemioterapii. Ludzie ze zmutowanym genem KRAS robili mniej dobrze, niezależnie od tego, czy otrzymywali Erbitux z chemioterapią, czy nie.
W badaniu CRYSTAL 540 (45%) z pierwotnych 1198 osób biorących udział w badaniu miało próbki tkanek nowotworowych, które można było ocenić pod kątem statusu KRAS. Dwie trzecie z nich, 346 (65%), miało geny typu dzikiego KRAS i jedną trzecią (35%) zmutowanego KRAS. Pacjentów ze zmutowanym genem KRAS 40% odpowiedziało na chemioterapię FOLFIRI, tj. Ich guzy skurczyły się, ale dodanie Erbitux nie zwiększyło odsetka odpowiedzi. Spośród pacjentów z KRAS typu dzikiego, 59% odpowiedziało na Erbitux i FOLFIRI ogólnie w porównaniu do 43%, którzy otrzymali tylko FOLFIRI. Bardziej imponująco, wśród osób z dzikim typem KRAS i nowotworami zamkniętymi w wątrobie, 77% miało odpowiedź na Erbitux i FOLFIRI, w porównaniu do 50%, którzy odpowiedzieli na sam FOLFIRI. Główny badacz, profesor Eric Van Cutsem z Gasthuisberg University Hospital w Leuven, Belgia, powiedział: „Jest to bardzo wysoka odpowiedź i jest potencjalnie ważna, ponieważ oznacza, że 3 z 4 osób może być w stanie odpowiednio zmniejszyć guzy, aby można je było wyciąć (chirurgicznie usunięty) i dla niektórych może to doprowadzić do wyleczenia. ”
W jednym roku 43% pacjentów z genem KRAS typu dzikiego utrzymywało swoją chorobę pod kontrolą, stosując leczenie skojarzone w porównaniu do 25% z samą chemioterapią. Ogólne dane dotyczące przeżycia z badania CRYSTAL wykazały, że ponad połowa pacjentów (51%) z KRAS typu dzikiego nadal żyła po dwóch latach, jeśli otrzymywali Erbitux i chemioterapię w porównaniu do 41% osób otrzymujących samą chemioterapię. Średni całkowity czas przeżycia u pacjentów z KRAS typu dzikiego wynosił 24,9 miesiąca w grupie leczonej preparatem Erbitux i chemioterapii, ale tylko 21 miesięcy w przypadku pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Do czasu przeprowadzenia tej analizy niektórzy pacjenci z grupy otrzymującej chemioterapię otrzymali Erbitux po nasileniu się choroby. Prawdopodobnie poprawiłoby to ich czas przeżycia. Całkowita mediana przeżycia pacjentów ze zmutowanym genem KRAS była poniżej 18 miesięcy, niezależnie od tego, czy otrzymywali Erbitux, czy nie.
CELIM skupił się na przerzutach do wątroby
Drugim badaniem w ESMO było CELIM, badanie II fazy dotyczące 111 pacjentów z mCRC, którzy mieli albo duże drugorzędne guzy wątroby, albo pięć lub więcej guzów wątroby, które początkowo nie działały. W tym badaniu wszyscy pacjenci otrzymywali Erbitux w pierwszej linii, ale zostali losowo przydzieleni do jednego z dwóch różnych schematów chemioterapii – FOLFOX6 lub FOLFIRI – oba okazały się bardzo skuteczne, według badaczy. Gdy guzy tych pacjentów analizowano pod kątem statusu genu KRAS, 70% okazało się mieć KRAS typu dzikiego.
Tymczasowe wyniki CELIM zostały przedstawione w ESMO przez głównego badacza dr Gunnara Folprechta ze szpitala uniwersyteckiego Carla Gustawa Carusa w Dreźnie w Niemczech. Ogólnie rzecz biorąc, 75% pacjentów odpowiedziało na leczenie, a 42% skurczyło guzy na tyle, aby poddać się operacji – poinformował. Spośród tych 35% pozostało bez szczątkowego raka. U pacjentów z KRAS typu dzikiego 79% odpowiedziało na leczenie, 43% było w stanie przejść operację, a 34% usunęło wszystkie ślady raka. „Szczególnie interesującymi wynikami tego badania były bardzo wysokie wskaźniki odpowiedzi, dobry wynik pod względem resekcyjności oraz krótki czas potrzebny, aby pacjenci mogli przejść operację” – skomentował. Pacjenci mieli tylko 8 cykli leczenia przed oceną na operację. Jeśli ich guzy nie zmniejszyły się wystarczająco, kontynuowały leczenie. Jednak większość pacjentów potrzebowała tylko 8 cykli leczenia, zanim byli gotowi na operację, a zwykły czas operacji to tylko pięć miesięcy, zauważył.
„Wierzę, że te dane razem z danymi CRYSTAL pokazują, że Erbitux i jedna standardowa chemioterapia stanowią prawdopodobnie najlepszą opcję dla mCRC, gdzie guzy wykazują dzikiego typu KRAS” – podsumował.
Coraz więcej danych o wpływie typu genu KRAS na sukces Erbitux – wykazane również w innych badaniach w tym roku, takich jak OPUS i EVEREST – prowadzi w coraz większym stopniu do konsensusu wśród onkologów, że wszyscy pacjenci są rozważani do leczenia lekami nakierowanymi na EGFR, takimi jak: Erbitux powinien najpierw zostać przebadany, aby sprawdzić, czy mają gatunek KRAS typu dzikiego lub zmutowany. Jeśli wykryty zostanie zmutowany gen KRAS, uważają, że nie ma sensu stosowanie tych leków, które są drogie i przepisywane. Chociaż pacjenci dobrze tolerują lek Erbitux, wywołuje on wysypkę skórną i może w niektórych przypadkach powodować biegunkę. W niektórych krajach europejskich refundacja leczenia preparatem Erbitux jest obecnie ograniczona do stosowania u pacjentów z dzikim typem KRAS. Testy diagnostyczne dla KRAS stają się szeroko dostępne w Europie, według profesora Van Cutsem, który uważa, że większość onkologów powinna mieć do nich dostęp przed końcem roku. „Naprawdę wkraczamy w erę spersonalizowanej medycyny w terapii nowotworów, w której leczenie jest dostosowane do indywidualnych potrzeb” – dodał.
W międzyczasie trwają poszukiwania innych biomarkerów nowotworowych, aby jeszcze bardziej dokładnie przewidzieć, jaki wpływ może mieć leczenie. Dzieje się tak nie tylko w mCRC, ale w nowotworach w innych miejscach, aby pomóc określić, które terapie działają najlepiej dla poszczególnych rodzajów nowotworów. Pierwsze leczenie, które jest odpowiednie dla nich, zapewni chorym na raka największą szansę na pokonanie ich choroby.
hwww.erbitux-international.com
Napisane przez Olwen Glynn Owen
glynnowen (at) macline.co.uk
