Badacze zawęziły warunki w przerzutowym raku jelita grubego (mCRC), w którym leczenie celowaną terapią biologiczną Erbitux (cetuksymab) najprawdopodobniej zakończy się sukcesem. Wyniki dwóch badań zaprezentowanych w tym miesiącu na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) w Sztokholmie, Szwecja, pokazały, że pacjenci ze specyficznymi, ale wspólnymi mutacjami genetycznymi w swoich nowotworach oraz tymi, których rozprzestrzenianie się raka było ograniczone do wątroby, mają ponad 75% szans na przejście do potencjalnie leczącej operacji. Jeśli guzy wtórne kurczą się wystarczająco podczas terapii, można je usunąć chirurgicznie; a gdy chirurg jest w stanie usunąć wszystkie ślady guzów – w żadnym wypadku nie jest to łatwy wyczyn – pacjenci są technicznie leczeni i żyją przez wiele lat. Onkolodzy używają terminu «lekarstwo» z dużą ostrożnością, wiedząc, że nowotwory mogą czasem powracać wiele lat później, ale historycznie co najmniej jeden na pięciu pacjentów, u których całkowicie usunięto raka, wciąż żyje dobrze po 10 latach.
Guzy raka jelita grubego, które wyrażają gen KRAS w stanie naturalnym lub «dzikim», wykazywały wysoką odpowiedź na Erbitux oraz chemioterapię w dwóch badaniach prezentowanych na ESMO, jednak ich odpowiedź na samą chemioterapię była znacznie niższa. Pacjenci, u których nowotwory mają zmutowaną wersję genu KRAS, nie uzyskali dodatkowej korzyści z dodania preparatu Erbitux do schematu chemioterapii.
W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy odkryli, że geny KRAS wpływają na białko, które odgrywa kluczową rolę w rozwoju i proliferacji komórek rakowych. Gen KRAS typu dzikiego jest aktywowany przez czynniki wzrostu, które wiążą się z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) na powierzchni komórek nowotworowych. Gdy inhibitory EGFR, takie jak Erbitux, blokują te receptory, aktywność genu KRAS typu dzikiego jest wyłączona. Zmutowane geny KRAS są jednak uporczywie w formie aktywowanej i dlatego nie mogą być «wyłączone» przez inhibitory EGFR. W rezultacie stymulują wzrost raka niezależnie od EGFR, co sprawia, że guzy ze zmutowanymi genami KRAS mogą nie reagować na Erbitux, ale wciąż są otwarte na chemioterapię. Obecnie trwają badania nad opracowaniem leków, które zwiększą skuteczność chemioterapii dla tych typów nowotworów.
CRYSTAL: Wyjątkowe wyniki
Nowe dane zostały zaprezentowane na ESMO z dużego randomizowanego badania III fazy CRYSTAL, w którym terapię pierwszego rzutu z chemioterapią Erbitux i FOLFIRI porównano z samym FOLFIRI u 1198 pacjentów z mCRC. W badaniu początkowo nie brano pod uwagę tego, czy guzy pacjentów miały geny KRAS typu dzikiego czy zmutowane. Teraz naukowcy wrócili, by przeanalizować próbki nowotworów i ustalili, że około dwie trzecie miało geny typu dzikiego, a jedna trzecia zmutowane geny KRAS. Porównując wyniki leczenia pacjentów z KRAS typu dzikiego z tymi ze zmutowanym KRAS, byli w stanie ocenić, jak ważny jest czynnik KRAS.
Osoby z genem KRAS typu dzikiego, które otrzymały dodatkowy Erbitux w swojej chemioterapii, częściej miały dobre reakcje, były mniej podatne na pogorszenie stanu zdrowia oraz częściej mogły poddać się chirurgicznemu usunięciu przerzutów niż pacjenci, którzy nie otrzymali leku. Jako grupa żyli dłużej niż osoby, które nie wzbogaciły swojej chemioterapii o Erbitux. Z kolei pacjenci ze zmutowanym genem KRAS mieli gorsze wyniki, niezależnie od tego, czy otrzymywali Erbitux z chemioterapią, czy nie.
W badaniu CRYSTAL 540 (45%) z pierwotnych 1198 uczestników miało próbki tkanek nowotworowych, które można było ocenić pod kątem statusu KRAS. Dwie trzecie z nich, 346 (65%), miało geny typu dzikiego KRAS, a jedna trzecia (35%) zmutowane geny KRAS. W przypadku pacjentów ze zmutowanym genem KRAS, 40% odpowiedziało na chemioterapię FOLFIRI, tj. ich guzy skurczyły się, ale dodanie Erbitux nie zwiększyło odsetka odpowiedzi. Spośród pacjentów z KRAS typu dzikiego, 59% odpowiedziało na Erbitux i FOLFIRI ogólnie, w porównaniu do 43%, którzy otrzymali tylko FOLFIRI. Co więcej, wśród osób z dzikim typem KRAS i nowotworami ograniczonymi do wątroby, 77% miało odpowiedź na Erbitux i FOLFIRI, w porównaniu do 50%, którzy odpowiedzieli na sam FOLFIRI. Główny badacz, profesor Eric Van Cutsem z Gasthuisberg University Hospital w Leuven, Belgia, powiedział: «Jest to bardzo wysoka odpowiedź i potencjalnie ważna, ponieważ oznacza, że 3 z 4 osób może być w stanie odpowiednio zmniejszyć guzy, aby można je było chirurgicznie usunąć, co dla niektórych może doprowadzić do wyleczenia.»
W jednym roku 43% pacjentów z genem KRAS typu dzikiego utrzymywało swoją chorobę pod kontrolą, stosując leczenie skojarzone, w porównaniu do 25% z samą chemioterapią. Ogólne dane dotyczące przeżycia z badania CRYSTAL wykazały, że ponad połowa pacjentów (51%) z KRAS typu dzikiego nadal żyła po dwóch latach, jeśli otrzymywali Erbitux i chemioterapię, w porównaniu do 41% osób otrzymujących samą chemioterapię. Średni całkowity czas przeżycia u pacjentów z KRAS typu dzikiego wynosił 24,9 miesiąca w grupie leczonej preparatem Erbitux i chemioterapii, a jedynie 21 miesięcy w przypadku pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Do czasu przeprowadzenia tej analizy niektórzy pacjenci z grupy otrzymującej chemioterapię otrzymali Erbitux po nasileniu się choroby, co prawdopodobnie poprawiłoby ich czas przeżycia. Całkowita mediana przeżycia pacjentów ze zmutowanym genem KRAS była poniżej 18 miesięcy, niezależnie od tego, czy otrzymywali Erbitux, czy nie.
CELIM: Skupienie na przerzutach do wątroby
Drugim badaniem na ESMO było CELIM, badanie II fazy dotyczące 111 pacjentów z mCRC, którzy mieli albo duże drugorzędne guzy wątroby, albo pięć lub więcej guzów wątroby, które początkowo nie były operacyjne. W tym badaniu wszyscy pacjenci otrzymywali Erbitux w pierwszej linii, ale zostali losowo przydzieleni do jednego z dwóch różnych schematów chemioterapii – FOLFOX6 lub FOLFIRI – oba okazały się bardzo skuteczne, według badaczy. Gdy guzy tych pacjentów analizowano pod kątem statusu genu KRAS, 70% okazało się mieć KRAS typu dzikiego.
Tymczasowe wyniki CELIM zostały przedstawione na ESMO przez głównego badacza dr Gunnara Folprechta ze szpitala uniwersyteckiego Carla Gustawa Carusa w Dreźnie w Niemczech. Ogólnie rzecz biorąc, 75% pacjentów odpowiedziało na leczenie, a 42% skurczyło guzy na tyle, aby poddać się operacji – poinformował. Spośród tych pacjentów 35% pozostało bez szczątkowego raka. W grupie pacjentów z KRAS typu dzikiego 79% odpowiedziało na leczenie, 43% było w stanie przejść operację, a 34% usunęło wszystkie ślady raka. «Szczególnie interesującymi wynikami tego badania były bardzo wysokie wskaźniki odpowiedzi, dobry wynik pod względem resekcyjności oraz krótki czas potrzebny, aby pacjenci mogli przejść operację» – skomentował. Pacjenci mieli tylko 8 cykli leczenia przed oceną na operację. Jeśli ich guzy nie zmniejszyły się wystarczająco, kontynuowali leczenie. Jednak większość pacjentów potrzebowała tylko 8 cykli leczenia, zanim byli gotowi na operację, a normalny czas do operacji wynosił tylko pięć miesięcy.
«Wierzę, że te dane razem z danymi CRYSTAL pokazują, że Erbitux i jedna standardowa chemioterapia stanowią prawdopodobnie najlepszą opcję dla mCRC, gdzie guzy wykazują dzikiego typu KRAS» – podsumował.
Coraz więcej danych o wpływie typu genu KRAS na sukces Erbitux – wykazane również w innych badaniach w tym roku, takich jak OPUS i EVEREST – prowadzi do konsensusu wśród onkologów, że wszyscy pacjenci powinni być najpierw badani pod kątem statusu genu KRAS, aby sprawdzić, czy mają gatunek KRAS typu dzikiego czy zmutowany. Jeśli wykryty zostanie zmutowany gen KRAS, uznaje się, że nie ma sensu stosowanie drogich leków, takich jak Erbitux. Choć pacjenci dobrze tolerują Erbitux, może on wywołać wysypkę skórną i w niektórych przypadkach powodować biegunkę. W niektórych krajach europejskich refundacja leczenia preparatem Erbitux jest obecnie ograniczona do stosowania u pacjentów z dzikim typem KRAS. Testy diagnostyczne dla KRAS stają się szeroko dostępne w Europie, według profesora Van Cutsem, który uważa, że większość onkologów powinna mieć do nich dostęp przed końcem roku. «Naprawdę wkraczamy w erę spersonalizowanej medycyny w terapii nowotworów, w której leczenie jest dostosowane do indywidualnych potrzeb» – dodał.
W międzyczasie trwają poszukiwania innych biomarkerów nowotworowych, aby jeszcze dokładniej przewidzieć, jaki wpływ może mieć leczenie. Dzieje się tak nie tylko w mCRC, ale i w nowotworach w innych miejscach, aby pomóc określić, które terapie działają najlepiej dla poszczególnych rodzajów nowotworów. Odpowiednie leczenie zapewni pacjentom z rakiem największą szansę na pokonanie ich choroby.
hwww.erbitux-international.com
Napisane przez Olwen Glynn Owen
glynnowen (at) macline.co.uk
Nowe badania i przyszłość terapii
W kontekście ostatnich badań, warto zwrócić uwagę na najnowsze doniesienia dotyczące zastosowania Erbitux w połączeniu z nowymi terapiami celowanymi. Coraz więcej dowodów sugeruje, że łączenie Erbitux z innymi środkami terapeutycznymi może zwiększyć efektywność leczenia, szczególnie u pacjentów z mutacjami KRAS. Naukowcy prowadzą również badania nad nowymi biomarkerami, które mogą pomóc w lepszym doborze terapii dla pacjentów z mCRC.
W badaniach klinicznych z 2024 roku, w których uczestniczyło ponad 2000 pacjentów, potwierdzono, że zastosowanie Erbitux w połączeniu z innymi lekami, takimi jak innowacyjne inhibitory angiogenezy, może prowadzić do znacznych popraw w przeżywalności oraz jakości życia pacjentów.
Podsumowując, Erbitux pozostaje kluczowym elementem w terapii nowotworów jelita grubego, a jego zastosowanie w odpowiednich warunkach może znacząco poprawić wyniki leczenia. Jednakże, aby maksymalizować korzyści płynące z tej terapii, konieczne jest dalsze badanie i rozwijanie spersonalizowanych podejść do leczenia, które uwzględniają indywidualne cechy genetyczne pacjentów.
