Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie odkryło nową rolę genu, który jest kluczowy w rozwoju choroby Alzheimera: ApoE. To nowo uzyskane zrozumienie daje badaczom nowy cel terapeutyczny, który, mają nadzieję, wkrótce pozwoli im leczyć ten stan.
Głównym autorem nowego badania jest dr David Holtzman, kierownik Wydziału Neurologii w Washington University School of Medicine w St. Louis, MO. Zespół – kierowany przez dr Holtzmana – zbadał wpływ wariantu genu ApoE4 na rozwój choroby Alzheimera.
ApoE jest genem odpowiedzialnym za tworzenie białka apolipoproteiny E, które – w połączeniu z tłuszczami – tworzy lipoproteiny. Te ostatnie przenoszą cholesterol przez krwioobieg.
ApoE ma różne warianty lub allele: e2, e3 i e4. Badania wykazały, że ApoE e4 (ApoE4) stawia nosicieli w dramatycznym ryzyku rozwoju choroby Alzheimera.
W rzeczywistości ludzie z jedną kopią genu są dwa do trzech razy bardziej narażeni na rozwój tego rodzaju demencji, podczas gdy ci z obiema kopiami genu są 12 razy bardziej narażeni na tę chorobę.
Dodatkowo badania nad patologią mózgu wykazały, że ludzie z ApoE4 mają więcej płytek beta amyloidu nagromadzonych w mózgu. Beta-amyloid to lepkie białko, które kumuluje się, blokując przekazywanie sygnałów między neuronami u pacjentów z chorobą Alzheimera.
Tak więc, chociaż wiadomo, że ApoE4 jest w jakiś sposób decydujący w chorobie Alzheimera, mechanizm, dzięki któremu ten gen przyczynia się do powstawania chorób, pozostaje niejasny.
Nowe badania dr Holtzman i jego współpracowników rzucają nieco światła na ten mechanizm. Ich odkrycia sugerują, że ApoE4 może «działać» poprzez zaostrzenie uszkodzeń wywołanych przez inne białko związane z chorobą Alzheimera: tau.
ApoE zwiększa obrażenia tau u myszy
W zdrowym mózgu białko tau pomaga transportować składniki odżywcze i inne zasoby do neuronów. Ale w mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera, tau tworzy splątanie, które rozkłada ten podstawowy system transportu.
Dr Holtzman wraz z zespołem zaprojektował model myszy, w którym gryzonie miały zmodyfikowaną postać ludzkiego tau, co predysponowało je do tworzenia splotów.
Naukowcy genetycznie opracowali myszy do przenoszenia ludzkich wersji genu ApoE – mianowicie e2, e3 i e4 – zamiast swoistego dla myszy ApoE.
Badacze obserwowali myszy przez 9 miesięcy. W tym czasie myszy, które miały allel e4, wykazywały najbardziej neurodegenerację, podczas gdy u osób z e2 było najmniej.
U myszy z odmianami ApoE, hipokamp i kora śródwęchowa – które są obszarami mózgu ważnymi dla pamięci – uległy atrofii. Myszy te wykazywały również uszkodzenie mózgu, a wiele komórek mózgu zmarło.
Badanie wykazało, że gdy ApoE nie było obecne, sploty tau nie były tak szkodliwe. W rzeczywistości myszy, którym brakowało ApoE, nie wykazywały żadnego uszkodzenia mózgu.
Zespół odkrył również, że komórki odpornościowe w mózgach myszy z ApoE4 zostały aktywowane, co sugeruje silną reakcję zapalną. Natomiast myszy pozbawione ApoE4 nie wykazały aktywacji komórek immunologicznych.
«Wydaje się, że ApoE4 powoduje więcej szkód niż inne warianty, ponieważ wywołuje znacznie wyższą odpowiedź zapalną i prawdopodobnie zapalenie powoduje obrażenia» – wyjaśnia dr Holtzman.
«Jednak wszystkie formy ApoE – nawet ApoE2 – są w pewnym stopniu szkodliwe, gdy tau gromadzi się i gromadzi. Najlepiej wydaje się, że w tym otoczeniu nie ma wcale ApoE w mózgu» – dodaje.
Zmniejszenie ApoE może blokować choroby
Aby zbadać, czy ApoE ma taką samą rolę w ludzkich mózgach, naukowcy zbadali próbki autopsji od 79 osób, które zmarły na skutek patologii tau i zinwentaryzowali warianty ApoE, które mieli ci ludzie.
Analiza wykazała, że mózgi osób z wariantem e4 ApoE wykazywały większe szkody niż te bez tego wariantu.
«Zakładając, że nasze odkrycia są replikowane przez innych, myślę, że zmniejszenie ApoE w mózgu u osób, które są na najwcześniejszych etapach choroby, może zapobiec dalszej neurodegeneracji» – mówi dr Holtzman.
Wyjaśnia, że ponieważ ApoE jest ważny w transporcie cholesterolu, niewielu ludzi, którym brakuje genu, całkowicie rozwinie chorobę sercowo-naczyniową w wyniku nagromadzenia cholesterolu.
Jednak poznawczo wydaje się, że białko nie ma wyraźnej roli. «Są ludzie, którzy nie mają ApoE i mają dobre zdolności poznawcze» – mówi dr Holtzman. «Wydaje się, że nie jest to wymagane do prawidłowego funkcjonowania mózgu.»
Zauważa, że do tej pory badania koncentrowały się na redukcji tau lub beta-amyloidu, ale ApoE jeszcze nie było celem.
«Kiedy gromadzi się tau, mózg degeneruje się […] Odkryliśmy, że kiedy ApoE istnieje, wzmacnia toksyczną funkcję tau, co oznacza, że jeśli możemy zmniejszyć poziomy ApoE, możemy być w stanie zatrzymać proces chorobowy.» – podsumowuje dr David Holtzman.
Nowe kierunki badań i przyszłość terapii Alzheimera
Wzrost liczby badań nad genem ApoE i jego rolą w patogenezie choroby Alzheimera otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Ostatnie badania wskazują na potencjał opracowania leków, które mogłyby zmniejszać ekspresję ApoE, co może prowadzić do znacznego zmniejszenia neurodegeneracji związanej z chorobą Alzheimera.
W 2024 roku zainicjowano kilka nowych badań klinicznych, które mają na celu przetestowanie terapii ukierunkowanych na ApoE. Wstępne wyniki wskazują na obiecujące efekty, co może zrewolucjonizować podejście do leczenia tej wyniszczającej choroby.
Analizując próbki mózgowe pacjentów, badacze zaobserwowali również, że różne warianty ApoE mogą wpływać na odpowiedź na terapie, co podkreśla znaczenie personalizacji leczenia w kontekście choroby Alzheimera.
W miarę jak naukowcy odkrywają więcej o tym, jak ApoE wpływa na rozwój choroby, istnieje nadzieja, że przyszłe interwencje będą mogły nie tylko spowolnić, ale nawet zatrzymać postęp choroby Alzheimera, co stanowiłoby ogromny krok naprzód w neurologii.
