Opioidy należą do najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych w Stanach Zjednoczonych, a także są najbardziej śmiercionośne; każdego dnia 78 Amerykanów umiera z powodu przedawkowania opiatów. Teraz naukowcy opracowali bezpieczniejszą formę leku, która, jak twierdzą, może zmniejszyć liczbę przypadków przedawkowania i walki z uzależnieniem.
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie naukowcy ujawniają, jak rozszyfrowali strukturę atomową «receptora morfinowego» w mózgu, aby stworzyć związek leku, który blokuje ból równie dobrze jak morfina, ale bez szkodliwych skutków ubocznych, które mogą prowadzić do pacjenta śmierć.
Co więcej, zespół mówi – w odróżnieniu od obecnych opioidów – związek nie aktywuje regionu nagrody mózgu, więc może zmniejszyć uzależnienie.
Opioidy stosuje się w leczeniu bólu o nasileniu umiarkowanym do silnego. Działają poprzez przyłączanie się do białek zwanych receptorami opioidowymi, co zmniejsza odczuwanie bólu.
Typowe klasy opioidów obejmują hydrokodon (Vicodin), oksykodon (OxyContin, Percocet) i morfinę (Kadian, Avinza).
Według Centers for Disease Control and Prevention (CDC), w latach 1999-2014 sprzedaż opioidów na receptę w USA wzrosła prawie czterokrotnie. Jednak w tym samym okresie nie było wzrostu ilości bólu zgłaszanego przez Amerykanów.
Wraz ze wzrostem sprzedaży leków na receptę opioidową odnotowano podobny wzrost liczby zgonów związanych z opiatami na receptę; w latach 2000-2014 narkotyki były odpowiedzialne za prawie pół miliona zgonów w USA.
Spowodowało to wiele obaw wśród pracowników służby zdrowia, a na początku tego roku CDC wydało nowe wytyczne dotyczące recept, aby pomóc w rozwiązaniu tego, co zostało nazwane «epidemią opioidową».
Ale czy to nowe badanie może znaleźć sposób na opanowanie tej epidemii?
Tworzenie nowego opioidu od zera
Pomimo szkód związanych z opioidami, nie ulega wątpliwości, że leki oferują znaczące korzyści dla wielu pacjentów z umiarkowanym lub silnym bólem.
«Morfina przekształcona medycyna», zauważa współautor autor Brian Shoichet, Ph.D., profesor chemii farmaceutycznej w Szkole Farmacji na Uniwersytecie Kalifornijskim-San Francisco (UCSF).
«Jest tak wiele procedur medycznych, które możemy teraz zrobić, ponieważ wiemy, że możemy kontrolować późniejszy ból, ale oczywiście jest to również niebezpieczne – od dziesięcioleci ludzie szukają bezpieczniejszego zastępstwa dla standardowych opioidów» – dodaje.
Według Shoicheta, naukowcy próbowali wcześniej zmienić strukturę samej morfiny, próbując zlikwidować jej szkodliwe skutki uboczne, utrzymując jednocześnie działanie łagodzące ból.
Zamiast próbować zmienić strukturę morfiny, badacze nowego badania zastanawiali się, w jaki sposób mogą opracować nowy opioid od podstaw, wykorzystując informacje o strukturze receptora morfiny w mózgu – receptorze mu-opioidowym.
Starszy autor, dr Brian Koblika ze Stanford University School of Medicine, odszyfrował strukturę atomową tego receptora w 2012 roku.
«Dzięki tradycyjnym metodom odkrywania narkotyków, jesteś zamknięty w małym pudełku chemicznym» – mówi Shoichet. «Ale kiedy zaczynasz od struktury receptora, na który chcesz celować, możesz odrzucić wszystkie te ograniczenia, jesteś upoważniony do wyobrażenia sobie różnych rzeczy, o których wcześniej nawet nie pomyślałeś.»
PZM21 nie powodował problemów oddechowych, zaparcia u myszy
Do swoich badań naukowcy połączyli informacje strukturalne receptora mu-opioidowego z techniką obliczeniową zwaną «dokowaniem molekularnym».
Pozwoliło to zespołowi przeprowadzić około 4 trylionów «wirtualnych eksperymentów», symulując w jaki sposób ponad 3 miliony cząsteczek może pasować do struktury receptora mu-opioidowego i aktywować go.
W szczególności badacze poszukiwali cząsteczek, które wiążą się z receptorem i aktywują przekazywanie sygnałów z białek G w celu zmniejszenia odczuwania bólu, ale nie aktywują beta-arrestiny2 – białka, które jest odpowiedzialne za problemy z oddychaniem i zaparcia związane z używaniem opioidów.
Naukowcy zidentyfikowali 23 cząsteczki, które okazały się obiecujące, i zwiększając skuteczność chemiczną tych cząsteczek 1000-krotnie, odkryli, że najbardziej skutecznym kandydatem było, gdy nazwali PZM21.
Następnie naukowcy przetestowali PZM21 w eksperymentach laboratoryjnych i modelach myszy. Stwierdzili, że cząsteczka była zdolna do namierzenia receptora mu-opioidowego w celu zmniejszenia sygnalizacji bólu równie skutecznie jak morfina, ale nie wywoływała problemów z oddychaniem i zaparć.
Odkryli również, że cząsteczka jest głównie ukierunkowana na obwody opioidowe w mózgu, aby złagodzić ból, z niewielkim wpływem na receptory opioidowe w rdzeniu kręgowym. Zdaniem zespołu żaden inny opioid nie ma takiej specyfiki.
Zachowanie uzależniające zmniejszone u myszy
Co więcej, eksperymenty na myszach wykazały, że PZM21 nie stymuluje szlaków dopaminy w mózgu, które są systemami nagrody znanymi z uzależnienia od paliwa.
W eksperymentach behawioralnych zespół odkrył, że myszy nie zwiększyły swojego czasu spędzonego w komorach, w których wcześniej otrzymywały PZM21; nie byłoby tak, gdyby myszy były uzależnione od narkotyku.
«Nie wykazaliśmy, że to naprawdę nie uzależnia» – zauważa Shoichet. «W tym momencie pokazaliśmy, że myszy nie są zmotywowane do poszukiwania narkotyku.»
Podczas gdy potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności PZM21 u ludzi, a także tego, czy może to ograniczyć uzależnienie, naukowcy są przekonani, że są na dobrej drodze do opracowania leku, który mógłby zwalczyć epidemię opioidową.
Naukowcy podsumowują:
«W przeciwieństwie do morfiny, PZM21 jest bardziej skuteczny w przypadku składnika afektywnego przeciwbólowego w stosunku do składnika refleksyjnego i jest pozbawiony zarówno depresji oddechowej, jak i podobnej do morfiny aktywności wzmacniającej u myszy przy dawkach równoważnych przeciwbólowo.
PZM21 służy zatem zarówno jako sonda do rozróżniania sygnalizacji receptora opioidowego, jak i ołowiu terapeutycznego pozbawionego wielu skutków ubocznych obecnych opioidów.»
Nowe badania i przyszłość PZM21
W 2024 roku badania nad PZM21 i jego zastosowaniem w terapii przeciwbólowej wciąż trwają. Naukowcy koncentrują się na dalszym zrozumieniu mechanizmów działania tej cząsteczki oraz jej potencjalnych zastosowaniach w leczeniu przewlekłego bólu. Wstępne wyniki sugerują, że PZM21 może być skuteczny w leczeniu bólu neuropatycznego, który często jest oporny na tradycyjne leczenie opioidami. Co więcej, badania kliniczne na ludziach są w planach, co może otworzyć nowe możliwości dla pacjentów cierpiących na chroniczny ból.
Dodatkowo, naukowcy analizują długoterminowe efekty stosowania PZM21, aby ocenić jego bezpieczeństwo oraz skuteczność w różnych grupach pacjentów. W miarę jak rośnie liczba zgonów związanych z opioidami, PZM21 może stać się kluczowym narzędziem w walce z kryzysem opioidowym, oferując nową nadzieję dla pacjentów i lekarzy.
Pamiętajmy, że każdy nowy lek wymaga starannego monitorowania i dalszych badań, ale PZM21 może być krokiem w stronę bezpieczniejszego leczenia bólu.
