Naukowcy odkryli mechanizm, dzięki któremu toksyczne skupiska białek rozwijają się w mózgu w chorobie Parkinsona. Można go leczyć za pomocą leków zatwierdzonych do innej choroby.
W artykule opublikowanym w czasopiśmie naukowcy opisują, w jaki sposób odkryli, że zwiększenie ilości substancji tłuszczowej, czyli lipidu, zwanego glukozyloceramidem, powoduje nagromadzenie toksycznych skupisk białka alfa-synukleiny w komórkach mózgowych wytwarzających dopaminę.
Zespół ujawnił również, że leczenie za pomocą już zatwierdzonego inhibitora syntezy glukozyloceramidu – leku, który zmniejsza produkcję lipidów – zmniejszyło toksyczne skupiska białek, które są cechą charakterystyczną choroby Parkinsona.
«Niektóre firmy», mówi starszy autor badań Joseph Mazzulli, adiunkt neurologii w Northwestern University Feinberg School of Medicine w Chicago, IL, «stosują inhibitory syntazy w celu zmniejszenia syntezy lipidów, i użyliśmy podobnego związku na neurony pochodzące od pacjentów w naszym badaniu.»
«Udało nam się pokazać zmniejszoną toksyczną agregację alfa-synukleiny bezpośrednio w neuronach pochodzących od pacjentów z chorobą Parkinsona» – dodaje.
Parkinson powstaje ze śmierci komórki dopaminy
Choroba Parkinsona jest postępującą chorobą, która powstaje w wyniku śmierci komórek w regionie mózgu znanym jako substancja czarna. Komórki te wytwarzają chemiczny przekaźnik zwany dopaminą, kluczowy dla prawidłowej regulacji ruchu.
Głównymi objawami choroby Parkinsona są: drżenie, spowolnienie ruchowe i sztywność, a także zmniejszona równowaga i koordynacja. Inne objawy obejmują zmiany emocjonalne, zaburzenia snu, depresję, trudności w mówieniu, problemy z przełykaniem i żuciem oraz zaparcia.
Choroba Parkinsona najczęściej atakuje po 60 roku życia, chociaż niewielka liczba przypadków jest rozpoznawana u osób poniżej 50. roku życia. Wraz z pogarszaniem się objawów staje się coraz trudniej radzić sobie z codziennymi zadaniami i prowadzić niezależne życie.
Na całym świecie żyje ponad 10 milionów ludzi z chorobą Parkinsona, w tym około 1 miliona w Stanach Zjednoczonych, gdzie każdego roku diagnozowanych jest około 60 000 nowych przypadków.
Chociaż nie ma jeszcze lekarstwa na chorobę Parkinsona, istnieją leki i inne metody leczenia, które mogą przynieść ulgę wielu pacjentom.
Mutacje GBA1 i choroba Parkinsona
W pracy badawczej prof. Mazzulli i zespół wyjaśniają, że silnym czynnikiem ryzyka rozwoju toksycznych klasterów alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona są mutacje w genie glukocerebrozydazy (GBA1).
Gen ten wytwarza białko, które jest kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania lizosomów – komórek wewnątrzkomórkowych, które rozkładają i usuwają glukozyloceramid oraz inne lipidy.
Osoby posiadające jedną zmutowaną kopię GBA1 mają wyższe niż normalne poziomy glukozyloceramidu i są w większym ryzyku rozwoju choroby Parkinsona.
Posiadanie dwóch zmutowanych kopii genu – po jednej od każdego z rodziców – może prowadzić do choroby Gauchera, rzadkiego zaburzenia, w którym lizosomy zawodzą, a w ciele gromadzą się związki tłuszczowe.
Chociaż wiadomo, że mutacje GBA1 są powiązane – prawdopodobnie poprzez zaburzenie klirensu glukozyloceramidowego – z rozwojem toksycznych klasterów alfa-synukleiny, to mechanizm ten nie był jasny, dopóki nowe badanie nie dostarczyło nowych informacji.
Zmutowane GBA1 może nie być konieczne
Aby zbadać ten mechanizm, naukowcy przetestowali działanie leku, który podnosi poziom glukozyloceramidu w neuronach produkujących dopaminę, wyhodowanych z komórek macierzystych pobranych od pacjentów. Komórki te nie miały zmutowanych form genu GBA1.
Odkryli, że nawet w braku zmutowanego genu doszło do znacznego nagromadzenia toksycznych klasterów alfa-synukleiny w neuronach.
Prof. Mazzulli sugeruje, że oznacza to, iż przekształcenie normalnej alfa-synukleiny w jej toksyczną postać niekoniecznie zależy od «obecności zmutowanego białka GBA1, ale, co ważniejsze, od obniżonej aktywności i akumulacji glukozyloceramidu».
Złożone alfa-synukleiny i toksyczne klastry
Po dokładniejszym zbadaniu konwersji alfa-synukleiny z jej normalnej do toksycznej postaci, zespół odkrył, że to nie tylko prosta forma alfa-synukleiny – jak wcześniej sądzono – przekształca się w toksyczną gromadę.
Zamiast tego glukozyloceramid bezpośrednio przekształca złożoną postać alfa-synukleiny w toksyczne gromady. «Zaskoczyło nas, że toksyczna agregacja nastąpiła w wyniku bezpośredniej konwersji dużego kompleksu alfa-synukleiny» – wyjaśnia profesor Mazzulli.
«Myśleliśmy» – kontynuuje – «że kompleks musiałby najpierw zdemontować, zanim utworzy toksyczne agregaty, ale nasze dane wskazują, że to nie jest prawda.»
Mówi, że leki opracowane w celu leczenia choroby Gauchera mogą być jednym ze sposobów ukierunkowania tego mechanizmu.
Odkrycia te oferują również sposób mierzenia skuteczności leków w testach. Chociaż celem leczenia choroby Parkinsona jest redukcja klastrów alfa-synukleiny, pomiar poziomu toksycznego białka u żywych pacjentów nie jest prosty.
«Znacznie łatwiej jest mierzyć efekty leków, które zmieniają glukozyloceramid u pacjentów, ponieważ lipid można zmierzyć bezpośrednio z łatwo dostępnych płynów, takich jak krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy».
Prof. Joseph Mazzulli
Nowe badania i ich znaczenie w 2024 roku
W 2024 roku badania nad chorobą Parkinsona zyskują na znaczeniu, a wyniki najnowszych analiz wskazują na nową drogę terapeutyczną. Wiele zespołów badawczych na całym świecie koncentruje się na roli glukozyloceramidu w patogenezie choroby, co może otworzyć drzwi do innowacyjnych strategii leczenia.
Nowe badania opublikowane w 2024 roku podkreślają, że istniejące leki, takie jak inhibitory syntezy glukozyloceramidu, mogą być nie tylko bezpieczne, ale także skuteczne w redukcji objawów choroby u pacjentów. Badania kliniczne wykazały obiecujące wyniki, a wiele osób z chorobą Parkinsona już zgłasza poprawę jakości życia po zastosowaniu tych terapii.
Zwiększenie świadomości na temat znaczenia badań nad mutacjami GBA1 również przynosi nowe nadzieje. Dzięki lepszej identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka, lekarze mogą skuteczniej wdrażać programy profilaktyczne oraz wczesne interwencje, co może znacznie poprawić wyniki leczenia.
W miarę jak nauka posuwa się naprzód, kluczowe jest, aby pacjenci i ich rodziny byli na bieżąco z postępami w badaniach. Edukacja i zrozumienie choroby Parkinsona mogą prowadzić do lepszej jakości życia i większej niezależności w codziennym funkcjonowaniu.
