Pacjenci, którzy zostali poddani wentylacji mechanicznej na oddziałach intensywnej opieki, od dawna cierpią z powodu różnych form upośledzenia umysłowego. Recent research has uncovered a molecular mechanism that might explain this phenomenon.
Badania przeprowadzili naukowcy z Uniwersytetu w Oviedo w Hiszpanii, szpitala St. Michael’s w Kanadzie oraz Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii.
Zgodnie z ich ustaleniami, około 30% pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii (ICU) doświadcza zaburzeń psychicznych, takich jak lęk, depresja, a najczęściej majaczenie. Częstość występowania majaczenia u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej wynosi aż 80%.
Naukowcy postawili hipotezę, że może to być częściowo wynikiem uszkodzenia hipokampa, jednak nie było jasne, w jaki sposób wentylacja prowadzi do tego uszkodzenia.
Dopamina jako sprawca apoptozy
Naukowcy zidentyfikowali mechanizm molekularny, który może wyjaśnić, dlaczego niektórzy pacjenci poddawani wentylacji mechanicznej na oddziałach intensywnej terapii doświadczają upośledzeń umysłowych.
W trakcie swoich badań zespół badawczy analizował mózgi myszy podłączonych do wentylacji niskociśnieniowej lub wysokociśnieniowej przez 90 minut, obok mózgów myszy kontrolnych, które nie były wentylowane.
W porównaniu do myszy kontrolnych, myszy poddane wentylacji wykazały oznaki śmierci komórek nerwowych w hipokampie, co było wynikiem apoptozy – procesu programowanej śmierci komórki.
Zespół badawczy odkrył, że apoptoza była indukowana przez supresję Akt, cząsteczki, która normalnie zapobiega neuronalnej apoptozie, wywołaną przez zwiększony poziom dopaminy w hipokampie wentylowanych myszy.
Obserwacje wykazały, że supresja Akt była wyraźnie widoczna w hipokampie wentylowanych myszy i była związana z hiperdopaminergią w tym obszarze mózgu. Te myszy również wykazały zwiększoną ekspresję genów hydroksylazy tyrozynowej, enzymu kluczowego w syntezie dopaminy.
Wzrost dopaminy – jak twierdzą badacze – zwiększa aktywację receptorów dopaminy w hipokampie.
Aby potwierdzić te odkrycia, naukowcy wstrzyknęli blokery receptora dopaminy D2 do komór mózgowych grupy myszy. To znacznie ograniczyło apoptozę wywołaną wentylacją w hipokampie.
Dysbindyna-1 jako obrońca przed apoptozą
Kolejnym krokiem było zbadanie wpływu wentylacji i podwyższonej dopaminy w hipokampie na dysbindynę-1 – białko, które reguluje poziomy receptorów D2 na powierzchni komórki, a także wpływa na funkcje poznawcze oraz potencjalnie na ryzyko psychozy.
Wyniki pokazały, że myszy, które doświadczyły wentylacji wysokociśnieniowej, wykazały zwiększoną ekspresję genów dysbindyny-1C. W trakcie tego procesu wentylowane myszy przejawiały również wzrost ekspresji białka dysbindyny-1C.
Dopamina wykazała podobny wpływ na dysbindynę-1C podczas analizy preparatów hipokampa, a te efekty były hamowane przez receptory D2.
Naukowcy sugerują, że dysbindyna-1, zmniejszając receptory D2 na powierzchni komórki i chroniąc przed apoptozą, może wywołać «reakcje kompensacyjne» w odpowiedzi na apoptozę hipokampową spowodowaną wentylacją.
Zauważają, że te odkrycia mogą mieć zastosowanie kliniczne, ponieważ inne badania wykazały, że całkowita dysbindyna-1 była zwiększona w neuronach hipokampa wentylowanych ludzi, którzy zmarli, ale nie u osób niewentylowanych.
Potencjał dla nowych leków
Odkrycia te mogą prowadzić do nowych zastosowań już istniejących leków oraz potencjalnego opracowania nowych, które będą w stanie aktywować molekularne szlaki, mogące zminimalizować negatywne skutki wentylacji ICU na funkcjonowanie mózgu.
Dr Konrad Talbot, asystent profesora neurobiologii na Wydziale Psychiatrii w Penn Medicine, podkreśla:
«Badanie wskazuje na potrzebę ponownej oceny stosowania antagonistów receptora D2 w minimalizowaniu negatywnych efektów poznawczych wentylacji mechanicznej u pacjentów OIOM oraz badań nad możliwościami zwiększenia ekspresji dysbindyny-1C w celu łagodzenia tych efektów.»
Nowe badania z 2024 roku
Rok 2024 przyniósł dalsze badania, które potwierdzają te wcześniejsze odkrycia. Najnowsze dane wskazują, że interwencje farmakologiczne mające na celu modulację poziomu dopaminy mogą znacząco wpłynąć na ograniczenie uszkodzeń hipokampa u pacjentów wentylowanych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów na OIOM zaobserwowano, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego dopaminy przyczynia się do poprawy funkcji poznawczych po zakończeniu wentylacji.
Dodatkowo, badania nad neuroprotekcją wskazują, że substancje wspomagające produkcję dysbindyny-1 mogą przyczynić się do poprawy wyników neurologicznych u pacjentów z doświadczeniem wentylacji mechanicznej. Warto zauważyć, że te odkrycia mogą zrewolucjonizować podejście do terapii pacjentów na oddziałach intensywnej terapii, oferując nowe nadzieje na poprawę jakości ich życia po hospitalizacji.