Naukowcy odkryli molekularny mechanizm leżący u podstaw decyzji HIV o pozostawaniu w stanie aktywnym lub uśpionym. Może to prowadzić do nowych terapii, które działają, utrzymując wirusa w stanie uśpienia na stałe.
Badanie, prowadzone przez zespół z Gladstone Institutes w San Francisco, Kalifornia, zawiera artykuł opublikowany w czasopiśmie.
Odkrycia mogą również wyjaśniać decyzje dotyczące losów komórek, które mają miejsce w innym miejscu w biologii – takie jak sposób, w jaki komórki macierzyste decydują, czy pozostać jako komórki macierzyste, czy różnicować się na wyspecjalizowane komórki, w tym komórki mózgu lub komórki serca, kiedy dzielą się.
Starszy autor badania prof. Leor S. Weinberger, dyrektor Centrum Obwodów Komórkowych w Gladstone Institutes, porównuje proces, w jaki sposób „zabezpieczamy nasze zakłady”, gdy podejmujemy decyzje dotyczące inwestycji finansowych.
Aby „chronić się przed zmiennością na rynku”, możemy zdecydować o umieszczeniu niektórych funduszy w akcjach wysokiego ryzyka o potencjalnie wysokich stopach, a resztę w opcjach niskiego ryzyka i niskiej wydajności.
„Podobnie” – wyjaśnia – „HIV obejmuje swoje bazy w niestabilnym środowisku, generując zarówno aktywne, jak i uśpione infekcje.”
Zbiornik utajony HIV
Po wejściu do ludzkiego organizmu HIV wprowadza swój materiał genetyczny do DNA „gospodarza” komórek odpornościowych. Dzięki temu wirus HIV może zmusić maszynę komórki do wykonania kopii wirusa.
Jednak niektóre komórki odpornościowe zakażone wirusem HIV przechodzą w stan uśpiony lub utajony i nie wytworzą nowego wirusa. HIV może ukrywać się w tym „utajonym zbiorniku” przez długi czas.
Obecne leczenie HIV jest bardzo skuteczne w zmniejszaniu ilości aktywnego wirusa w organizmie. Jednak nie są tak dobrzy w walce z uśpionym HIV, który może reaktywować się natychmiast po zakończeniu leczenia. Jest to jeden z głównych powodów, dla których nie możemy jeszcze wyleczyć wirusa HIV.
W poprzedniej pracy profesor Weinberger i jego współpracownicy wykazali, że opóźnienie HIV „nie jest przypadkiem”, ale celową „taktyką przetrwania”.
Taktyka jest „ewolucyjnie korzystna dla wirusa”, ponieważ w miejscach, gdzie HIV po raz pierwszy wchodzi do organizmu, nie ma wielu komórek odpornościowych, które mogłyby zaatakować, a jeśli zabiłoby je wszystkie, będąc w pełni aktywne, nie byłoby już żadnych kontynuować infekcję.
HIV wykorzystuje „hałas ekspresji genów”
Poprzez umieszczenie niektórych komórek, które atakują w stan utajony, wirus HIV zapewnia, że aktywacja może poczekać, aż komórki te zostaną przeniesione do tkanki, gdzie znajduje się dużo więcej komórek docelowych, zapewniając w ten sposób większą szansę na przeżycie i trwającą infekcję.
Zespół odkrył, że HIV jest w stanie wygenerować stan aktywny lub uśpiony, wykorzystując normalne zjawisko wewnątrz komórek, które nazywa się „przypadkowymi wahaniami ekspresji genów”.
Ze względu na losowe fluktuacje w ekspresji genów, które naukowcy nazywają również „szumem”, dwie komórki o dokładnie takim samym składzie genetycznym mogą wytwarzać różne ilości tego samego białka. Różnica może być wystarczająca, aby wpłynąć na funkcję i przeznaczenie komórki „.
HIV eksprymuje swoje geny wewnątrz komórki gospodarza za pomocą mechanizmu zwanego „alternatywnym splicingiem”, który umożliwia mu dzielenie materiału genetycznego i łączenie go w różnorodne aranżacje.
Nieefektywne spawanie genów
W swoich badaniach naukowcy zaobserwowali pojedyncze komórki zakażone wirusem HIV. Odkryli, że wirus używa typu splicingu do kontrolowania losowego szumu, aby określić los komórki gospodarza – czy być aktywnym czy uśpionym.
„Znaleźliśmy” – mówi dr Maike Hansen, naukowiec z grupy prof. Weinbergera, współtwórca „badania nad wirusem”, w którym wirus HIV wykorzystuje wyjątkowo nieefektywną formę splicingu.
„Niespodziewanie, gdyby działało wydajnie,” kontynuuje, „mechanizm ten spowodowałby o wiele mniej aktywny wirus, ale poprzez pozorne marnowanie energii poprzez nieefektywny proces, HIV może faktycznie lepiej kontrolować swoją decyzję pozostania aktywnym”.
Za pomocą modelowania, genetyki i narzędzi obrazowania zespół był w stanie po raz pierwszy zidentyfikować etap cyklu życia wirusa HIV, w którym nastąpiło splicing.
Okazało się, że nieefektywne splicingu nie występuje podczas transkrypcji – jak wcześniej sądzono – ale po nim.
Transkrypcja jest procesem, w którym instrukcje przechowywane w DNA są kopiowane do RNA, aby powiedzieć maszynie komórkowej, co zrobić lub które białka wprowadzić.
Zespół konkluduje, że posiadanie nieefektywnego procesu łączenia ma kluczowe znaczenie dla przetrwania wirusa, a poprawa jego skuteczności może być sposobem na pokonanie go poprzez utrzymywanie go na stałe w stanie utajonym.
„Obwód splatania może dać nam możliwość terapeutycznego zaatakowania wirusa w inny sposób.”
Prof. Leor S. Weinberger
