Życie i śmierć komórek w naszym ciele są ściśle regulowane. Ma to zasadnicze znaczenie dla normalnego funkcjonowania i ograniczania obrażeń. Ale śmierć komórki może wywoływać skutki uboczne, a jeśli źle funkcjonuje, nasze zdrowie jest zagrożone.
Każdego dnia ponad 50 miliardów komórek umiera w naszych ciałach. Nie są to przypadkowe zdarzenia, lecz część precyzyjnie dostrojonego biologicznego mechanizmu nazywanego zaprogramowaną śmiercią komórki.
Organizmy wielokomórkowe, w tym ludzie, muszą mieć ścisłą pokrywę na liczbę komórek w swoich ciałach. Byłoby to łatwe, gdyby komórki nigdy się nie podzieliły, ale niektóre obszary – takie jak krew, skóra i wyściółka jelita – stale wytwarzają nowe komórki.
Śmierć komórki zatrzymuje nadmierne i uszkodzone komórki z akumulacji. Ta równowaga, czyli homeostaza, jest niezbędna do utrzymania zdrowego organizmu i zapobiegania chorobom. Jest to również kluczowy mechanizm obrony przed patogenami, ponieważ komórki zainfekowane bakteriami lub wirusami są usuwane w ten sposób.
W normalnych warunkach umierające komórki są poddawane recyklingowi przez układ odpornościowy. Ale niestety zaprogramowana śmierć komórki nie jest niezawodnym mechanizmem.
Kiedy coś pójdzie nie tak, może mieć tragiczne konsekwencje. Rak, choroby autoimmunologiczne i neurodegeneracja są powiązane z niepowodzeniami normalnej śmierci komórek i klirensem komórek.
Wiele ścieżek, jeden wynik
Istnieje kilka różnych sposobów na śmierć komórki. Bez względu na to, co jest przyczyną śmierci komórki, zwłoki tkwiące w tkance nie mogą pozostać na zawsze. W tym miejscu wchodzimy do sfery fagocytów, które są wyspecjalizowaną białą krwią lub komórkami nabłonka zdolnymi do połknięcia lub pochłonięcia umierających komórek.
Fagocyty patrolują nasze tkanki w poszukiwaniu sygnałów „find-me”, które są uwalniane przez umierające komórki, a następnie pochłaniają je, gdy napotykają sygnały „jedz mnie”. Są także strażnikami stanu zapalnego, a śmierć komórki może być pro-lub przeciwzapalna, co prowadzi do różnych rezultatów.
Apoptoza
Apoptoza jest najczęstszą formą śmierci komórkowej i jest określana jako zaprogramowane samobójstwo komórek.
Podczas apoptozy komórka jest rozbijana i pakowana w małe, samodzielne kawałki, które są łatwo przetwarzane przez fagocyty.
Apoptozę często rozpoczyna się od nagromadzenia sygnałów stresowych, takich jak uszkodzenie DNA lub niski poziom tlenu. To powoduje nieszczelności w błonach mitochondriów, które są komórkami, które przekształcają tlen w energię w komórce. Gdy mitochondria zostaną uszkodzone, komórka ma się dobrze i jest na najlepszej drodze, by stać się trupem.
Apoptoza może być również inicjowana przez zewnętrzne wyzwalacze. Aktywują one tak zwane receptory śmierci w komórce.
Aby ułatwić patrolowanie fagocytów w domu i pochłonąć komórki apoptotyczne, uwalniają silne sygnały „znajdź-mnie” i „jedz mnie”.
Martwica
Główną cechą charakterystyczną śmierci komórek nekrotycznych jest obrzęk prowadzący do zerwania błony komórkowej. Prowadzi to do wyciekania składników z wnętrza komory, w podobny sposób, w jaki powietrze wycieka z opony z nakłuciem.
Martwica zachodzi w odpowiedzi na wysoką temperaturę lub wysokie ciśnienie. Naukowcy nazywają to pasywną formą martwicy, ponieważ nie wymaga ona żadnej specyficznej aktywności przez komórkę.
Istnieją jednak dwie formy martwicy – nekroptoza i pyroptoza – które są aktywnie regulowane przez komórkę i są obecnie uznawane za wyspecjalizowane formy zaprogramowanej śmierci komórkowej.
Podobnie jak w przypadku martwicy biernej, obrzęk powoduje pęknięcie komórki. Wewnątrz jednak zachodzą ściśle uporządkowane sekwencje wydarzeń.
Istnieją pewne dowody na to, że nekroptoza może być systemem rezerwowym, który kopie, gdy pewne patogeny, które mogą hamować apoptozę, zakażają komórkę.
Uważa się, że zarówno nekroptoza, jak i pyroptoza aktywnie inicjują zapalenie, aby zaalarmować układ odpornościowy infekcji patogenem. Ponieważ te procesy powodują pęknięcie komórki, składniki z komórki rozlewają się do otaczającej przestrzeni. Działają one jako sygnały zagrożenia lub związane z uszkodzeniem wzorce molekularne (DAMP).
Fagocyty i inne komórki odpornościowe silnie reagują na DAMP, wskakując do działania i powodując stan zapalny.
„Ta technika jest ewolucyjnie nieocenionym wkładem we wrodzoną odporność, łącząc zabijanie komórek zainfekowanych patogenem z alarmowaniem układu odpornościowego poprzez uwalnianie DAMP” – zauważyli autorzy niedawnej recenzji o programowanej śmierci komórki.
Jest to specyficzne dla nekroptoz i pyroptosis i zwykle nie występuje podczas apoptozy, w której składniki komórki są starannie zapakowane. Jednakże, jeśli fagocyty nie zdołają szybko usunąć komórek apoptotycznych, komórki te mogą stać się nekrotyczne, powodując stan zapalny.
Autofagia
W normalnych warunkach autofagia jest mechanizmem zapobiegawczym. W odpowiedzi na głód składników odżywczych, komórka może uzyskać niezbędne pożywienie poprzez strawienie części jej wnętrza.
Ale służy również do przeciwdziałania stresowi komórki, który może wystąpić, gdy dochodzi do agregacji białek lub uszkodzenia maszyn komórkowych.
Autofagia umożliwia komórce usunięcie niebezpieczeństwa poprzez trawienie sprawców. Naukowcy uważają teraz, że sama autofagia może powodować śmierć komórki, chociaż może być rzadkim i wysoce specjalistycznym wydarzeniem.
Wiadomo, że autofagia odgrywa pewną rolę, gdy tkanki powstają podczas rozwoju i uważa się, że przyczynia się zarówno do apoptozy, jak i nekroptoz.
Ścisła regulacja śmierci komórki jest konieczna, aby utrzymać równowagę funkcjonalnych komórek w naszych tkankach i zapobiec infekcji.
Jeśli jest to upośledzone, może to mieć poważne konsekwencje, jak wskazał niedawny artykuł na temat sygnalizacji śmierci komórki.
„[D] eregulacja szlaków sygnałowych, które wyzwalają śmierć komórki może prowadzić do rozwoju katastroficznych chorób, takich jak rak i autoimmunizacja (zbyt mała śmierć komórki), jak również choroby zwyrodnieniowe (zbyt duża śmierć komórki).”
Douglas R. Green, Ph.D., St. Jude’s Children’s Research Hospital, Memphis, TN
Gdy zaprogramowana śmierć komórki pójdzie źle
Komórki rakowe są mistrzami w unikaniu naszego układu odpornościowego i unikaniu śmierci. Kiedy rak rozprzestrzenia się na odległe miejsca lub powoduje przerzuty, komórki winowajców muszą przezwyciężyć ścieżki śmierci komórek, aby uniknąć ich zgonu w procesie.
Wiele nowotworów opracowało wyrafinowane mechanizmy do tego, przejmując składniki szlaków sygnalizacji apoptozy, martwicy i autofagii. Dezaktywując je, nowotwory mogą uniknąć śmierci komórki, gdy rozprzestrzeniają się przez ciało.
Anoikis jest wyspecjalizowaną formą apoptozy, która występuje w komórkach, które odłączyły się od normalnego środowiska i znajdują się w nowym domu w ciele. Ma to kluczowe znaczenie w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się komórek rakowych.
Ale nowotwory rozwinęły sprytne sposoby zapobiegania anoikis przed skróceniem ich śmiertelnych wycieczek, aby znaleźć nowe domy w naszych ciałach.
Niektóre leki przeciwnowotworowe celują w zaprogramowaną śmierć komórki, aby reaktywować te procesy i zabijać komórki rakowe. Ale ścieżki śmierci komórkowej nie występują w izolacji, a aktywacja jednego typu śmierci komórki nie gwarantuje, że komórka nie przełączy się na inną ścieżkę, co pozwoli uniknąć efektu terapeutycznego.
Poza rakiem
Reakcja zapalna na uwalnianie DAMP, która następuje po nekroptozie i pyroptozie, iw pewnym stopniu apoptozie, może mieć zarówno bezpośrednie, jak i długoterminowe konsekwencje.
Zapalenie wywołane przez DAMP może sięgać poza fagocyty i prowadzić do ogólnego lub układowego zapalenia. To z kolei może prowadzić do zagrażającej życiu sepsy.
Naukowcy zaczęli również rozumieć związek pomiędzy nekroptozą a kilkoma chorobami zapalnymi, takimi jak POChP i miażdżyca. Pyroptoza została niedawno zaangażowana w rozwój tocznia układowego.
Śmierć komórek w chorobach neurodegeneracyjnych – w tym chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i chorobie Huntingtona – uważa się za spowodowaną apoptozą uszkodzonych komórek.
Nekroptoza jest również powiązana z chorobą Huntingtona, jak również stwardnieniem zanikowym bocznym, a naukowcy coraz częściej patrzą na związek pomiędzy stanem zapalnym i neurodegeneracją.
Aby rozwiązać tę złożoną zależność między chorobą a zaprogramowaną śmiercią komórkową, konieczne będzie holistyczne spojrzenie na mnogość szlaków sygnałowych i procesów.
„Przesłuch pomiędzy tymi ścieżkami potencjalnie zapewnia liczne mechanizmy tworzenia kopii zapasowych programów śmierci komórek i może wyjaśnić, dlaczego hamowanie pojedynczego programu często ma niewielkie konsekwencje dla organizmu.”
Douglas R. Green, Ph.D.
Gdy pojawi się pełniejszy obraz, możliwe będzie zwalczenie śmierci komórkowej poprzez interwencje terapeutyczne mające na celu zapobieganie przerzutom nowotworowemu, nadmiernemu zapaleniu i neurodegeneracji. Dlatego zaprogramowana śmierć komórki jest normalna i istotna, ale czasami może pójść nie tak, prowadząc do potencjalnie poważnych problemów zdrowotnych.
