Zespół naukowców z Francis Crick Institute w Londynie, w Wielkiej Brytanii, postanowił zbadać nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu raka jelita grubego. Znaleźli cel narkotykowy, który zapowiada się mniej toksycznie niż istniejące leki.
Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych rak jelita grubego dotknie 135 430 ludzi w 2017 roku, według American Cancer Society (ACS). Według szacunków ACS około 1 na 21 mężczyzn i 1 na 23 kobiet jest zagrożonych.
Aktualne opcje leczenia tej choroby obejmują miejscowe terapie – takie jak chirurgia, radioterapia lub ablacja – lub leczenie układowe, w tym chemioterapia, immunoterapia i niektóre formy terapii celowanej.
Ale jak Vivian Li, starszy badacz w nowym badaniu, wyjaśnia: „Obecne leczenie raka jelita jest w większości przypadków ogólne, podczas gdy terapia celowana pomoże w przyszłym rozwoju spersonalizowanej medycyny”.
Nowe badanie identyfikuje białko, które „ma wielką obietnicę jako cel terapeutyczny w leczeniu raka jelita” – dodaje Li, który jest także liderem grupy w Francis Crick Institute.
Laura Novellasdemunt, naukowiec z Francis Crick Institute, jest pierwszym autorem artykułu, a jego odkrycia zostały opublikowane w czasopiśmie.
Badanie genów APC i sygnalizacji Wnt
Jak wyjaśniają autorzy, rak jelita grubego jest związany z mutacją w tak zwanym genie APC. W swojej zdrowej postaci gen APC jest odpowiedzialny za kodowanie białka APC, które działa jako supresor guza.
Gen APC normalnie powstrzymuje komórki przed zboczeniem – skutecznie powstrzymując rozprzestrzenianie się raka. Jednak zmutowaną formę genu powiązano z różnymi chorobami, w tym z rakiem jelita grubego. W rzeczywistości mutacja została powiązana z 10-20% wzrostem ryzyka zachorowania na raka okrężnicy.
Mutacje genu APC wydają się tworzyć pewien szlak sygnalizacji komórkowej, zwany szlakiem Wnt, nadaktywny.
Jak wyjaśniają Novellasdemunt i jej współpracownicy, szlak Wnt jest kluczem do kontrolowania homeostazy tkanki dorosłej – lub zachowania właściwej równowagi między proliferacją komórek a śmiercią komórki w tkance.
Z tego powodu większość interwencji terapeutycznych ukierunkowanych na sygnalizację Wnt okazuje się toksyczna dla wielu części ciała.
„Sygnalizacja Wnt w procesie naprowadzania będzie nieuchronnie powodowała toksyczność w rozwoju zależnej od Wnt prawidłowej tkanki, takiej jak [w] jelitach, ograniczając w ten sposób pełną skuteczność przeciwnowotworową”, piszą autorzy.
Nowy cel leku może prowadzić do lepszej terapii
Jednakże, używając narzędzia do edycji genomu CRISPR, badacze wyeliminowali gen APC w różnych punktach i odkryli pewne warianty genów, które aktywowały Wnt na poziomie patologicznym.
Zidentyfikowane warianty genów zakodowały białko o nazwie USP7. Korzystając z edycji genów i leków, badacze zdołali uszczuplić to białko.
Zubożenie białka doprowadziło do zmniejszenia sygnalizacji Wnt w komórkach nowotworowych i opóźnienia wzrostu guza u myszy. Co istotne, interwencje ukierunkowane były na sygnalizację Wnt wyłącznie w komórkach nowotworowych, bez zakłócania sygnalizacji w zdrowych komórkach.
„Rola aktywatora USP7 w aktywacji Wnt jest specyficzna dla mutacji APC, a zatem może być stosowana jako […] cel terapeutyczny dla nowotworu dla większości [raków jelita grubego]” – napisali autorzy.
„Od dawna istnieje potrzeba znalezienia skuteczniejszych i mniej toksycznych leków stosowanych w leczeniu raka jelita […] Znaleźliśmy nowy cel dla leków, który może stanowić podstawę lepszej terapii u pacjentów w przyszłości”.
Laura Novellasdemunt
Następnie naukowcy planują zbadanie, czy usunięcie genu kodującego białko USP7 całkowicie zapobiegnie rakowi jelita grubego u myszy.
